Lilo & Stitch è ambientato nelle splendide Isole Hawaii e segue la storia di Lilo, una bambina solitaria e piena di fantasia che cerca disperatamente di trovare il proprio posto nel mondo.
La sua vita cambia quando stringe un legame speciale con Stitch, un misterioso e bizzarro alieno che inizialmente Lilo crede essere un cane. Invece, Stitch non è affatto un animale domestico, ma una creatura geneticamente modificata, creata dallo scienziato Jumba Jookiba come arma di distruzione. Dopo essere riuscito a sfuggire al controllo di Jumba, Stitch arriva sulla Terra, cercando rifugio. Lilo accoglie Stitch con il cuore aperto, creando un legame profondo e sincero con lui.